sNDA得到 PHAROS 試驗結果的支持，評估了 BRAF V600E 突變轉移性非小細胞肺癌的組合
紐約--(BUSINESS WIRE)--(美國商業資訊)--輝瑞公司（紐約證券交易所代碼：PFE）今天宣佈，美國食品藥品監督管理局（FDA）已接受對 BRAFTOVI ®（encafenib）+ MEKTOVI 的 補充新藥申請（sNDA）進行審查® (binimetinib)用於經 FDA 批准的測試檢測到 具有BRAF V600E 突變的轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。
FDA 對 sNDA 做出決定的處方藥用戶費用法案（ PDUFA ）目標日期是 2023 年第四季度。在美國，BRAFTOVI + MEKTOVI 目前被批准用於治療具有BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉移性黑色素瘤患者，這些突變是通過 FDA 批准的測試檢測到的。BRAFTOVI 還被批准與西妥昔單抗聯合用於治療在先前治療後通過 FDA 批准的測試檢測到BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌（ CRC ）成年患者。
“十多年來，輝瑞腫瘤科一直處於為癌症患者提供生物標誌物驅動的治療選擇的最前沿。自最初的監管批准以來，BRAFTOVI 和 MEKTOVI 幫助改善了各自BRAF突變的轉移性黑色素瘤和BRAF突變的轉移性結直腸癌適應症的結果，”腫瘤學和罕見病學首席開發官 Chris Boshoff 醫學博士說。疾病，輝瑞全球產品開發。“通過我們的綜合開發計劃，BRAFTOVI 和 MEKTOVI 組合顯示出幫助更多患者的潛力，例如BRAF患者V600E 突變型非小細胞肺癌。這些 sNDA 建立在輝瑞滿足 NSCLC 患者多樣化需求的悠久傳統之上，我們期待與 FDA 合作審查這些申請。”
這些 sNDA 得到 PHAROS 試驗（NCT03915951）結果的支持，PHAROS 試驗是一項開放標簽、多中心、非隨機、2 期研究（n=98），旨在確定 BRAFTOVI 與 MEKTOVI 聯合治療的安全性、耐受性和有效性BRAF V600E 突變的轉移性 NSCLC患者。PHAROS 達到了客觀反應率的主要終點。PHAROS 研究的詳細結果將在即將舉行的科學大會上公佈。
關於非小細胞肺癌 (NSCLC)
肺癌是全球第二大常見癌症，也是癌症相關死亡的第一大原因。1據美國癌症協會估計，到 2023 年，美國將診斷出約 238,340 例肺癌新病例2 NSCLC 約佔所有肺癌的 80-85%。3個
一些肺癌與獲得性遺傳異常有關。例如，BRAF V600E 突變發生在大約 2% 的 NSCLC 病例中4併通過改變 MAP 激酶 (MAPK) 信號通路刺激腫瘤細胞生長和增殖。靶嚮該通路的成分可能會抑制由BRAF突變引起的不受控制的腫瘤生長和增殖。5個
精准醫學正越來越多地針對具有遺傳變化（例如BRAF突變）的 NSCLC 患者開發，這些變化可以使用生物標誌物測試來檢測。6,7靶嚮治療的進步與近年來人群水平 NSCLC 死亡率的顯著改善有關。8個
關於 PHAROS
PHAROS（NCT03915951）是一項開放標簽、多中心、非隨機、2 期研究，旨在確定 BRAFTOVI 聯合 MEKTOVI 對 98 名 BRAF V600E 突變轉移性 NSCLC 患者的安全性、耐受性和有效性。主要終點是客觀反應率，基於獨立放射學審查（根據 RECIST v1.1）；次要目標將評估額外的療效終點和安全性。反應持續時間是一個關鍵的次要終點。該試驗在 53 個地點進行：意大利（5 個地點）、荷蘭（2 個地點）、韓國（3 個地點）、西班牙（4 個地點）和美國（39 個地點）。
關於 BRAFTOVI + MEKTOVI
BRAFTOVI 是一種口服小分子 BRAF 激酶抑制劑，MEKTOVI 是一種口服小分子 MEK 抑制劑，靶嚮 MAPK 信號通路中的關鍵蛋白（RAS-RAF-MEK-ERK）。該通路的不當激活已被證明發生在許多癌症中，包括黑色素瘤、CRC 和 NSCLC。
2018 年，FDA 批准 BRAFTOVI + MEKTOVI 聯合治療具有BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉移性黑色素瘤患者，經 FDA 批准的測試檢測。該批准基於 COLUMBUS，一項隨機、主動控制、開放標簽的第 3 階段試驗。
2020 年，BRAFTOVI 與西妥昔單抗聯合獲得 FDA 批准，用於治療通過 FDA 批准的測試檢測到的具有BRAF V600E 突變的轉移性 CRC 成人。該批准基於 BEACON CRC 試驗的結果。
輝瑞在美國、加拿大以及拉丁美洲、非洲和中東地區的所有國家擁有 BRAFTOVI 和 MEKTOVI 的獨家權利。Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 在日本和韓國擁有這兩種產品的獨家商業化權利，Medison 在以色列擁有獨家權利，Pierre Fabre 在所有其他國家擁有獨家權利，包括歐洲和亞太地區（不包括日本和韓國） .
適應症和用法
BRAFTOVI ® (encafenib) 和 MEKTOVI ® (binimetinib) 是激酶抑制劑，適用於聯合治療經 FDA 批准的測試檢測出具有 BRAF V600E 或 V600K 突變的不可切除或轉移性黑色素瘤患者。
BRAFTOVI 與西妥昔單抗聯合用於治療既往治療後通過 FDA 批准的測試檢測到 BRAF V600E 突變的轉移性結直腸癌（ CRC ）成年患者。
使用限制：BRAFTOVI 不適用於治療野生型 BRAF 黑色素瘤或野生型 BRAF CRC 患者。
重要安全信息
當與 MEKTOVI 或西妥昔單抗聯合使用時，此信息適用於 BRAFTOVI 的安全性。
警告和註意事項
BRAFTOVI 可能會導致新的原發性惡性腫瘤、皮膚和非皮膚惡性腫瘤。BRAFTOVI 可能通過突變或其他機制促進與 RAS 激活相關的惡性腫瘤。在開始治療前、治療期間每 2 個月和停止治療後長達 6 個月進行皮膚病理學評估。通過切除和皮膚病理學評估來處理可疑的皮膚損傷。不建議對新的原發性皮膚惡性腫瘤進行劑量調整。監測接受 BRAFTOVI 治療的患者是否有非皮膚惡性腫瘤的體徵和症狀。停止 BRAFTOVI 治療 RAS 突變陽性非皮膚惡性腫瘤。
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（COLUMBUS 研究）：皮膚鱗狀細胞癌（cuSCC），包括角化棘皮瘤（KA），發生率為 2.6%，接受 BRAFTOVI 和 MEKTOVI 治療的患者中有 1.6% 發生基底細胞癌。首次發生 cuSCC/KA 的中位時間為 5.8 個月
BRAF-mt 轉移性 CRC（BEACON CRC 研究）： 1.4% 的 CRC 患者發生 cuSCC（包括 KA），接受 BRAFTOVI 和西妥昔單抗治療的患者中有 1.4% 發生新的原發性黑色素瘤
BRAF 野生型腫瘤中的腫瘤促進：體外實驗錶明，在暴露於 BRAF 抑制劑的 BRAF 野生型細胞中，MAP 激酶信號的反常激活和細胞增殖增加。在啟動 BRAFTOVI 之前，使用 FDA 批准的測試確認 BRAF V600E 或 V600K 突變的證據。
出血：當 BRAFTOVI 與 MEKTOVI 或西妥昔單抗聯合使用時，可能會發生出血。根據不良反應的嚴重程度暫停、減少劑量或永久停藥。
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（哥倫佈研究）：接受 BRAFTOVI 和 MEKTOVI 治療的患者中有 19% 發生出血，3.2% 的患者發生 3 級或更高級別的出血。最常見的出血事件是胃腸道，包括直腸出血 (4.2%)、便血 (3.1%) 和痔瘡出血 (1%)。1.6% 的患者在新發或進行性腦轉移的情況下發生致命性顱內出血
BRAF-mt 轉移性 CRC（BEACON CRC 研究）：接受 BRAFTOVI 和西妥昔單抗治療的患者中有 19% 發生出血；1.9% 的患者發生 3 級或更高級別的出血，包括 0.5% 的患者發生致命性胃腸道出血。最常見的出血事件是鼻出血 (6.9%)、便血 (2.3%) 和直腸出血 (2.3%)
葡萄膜炎：葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫狀體炎，已在接受 BRAFTOVI 和 MEKTOVI 治療的患者中報告。每次就診時評估視覺症狀。定期對新的或惡化的視力障礙進行眼科評估，併跟蹤新的或持續的眼科發現。根據不良反應的嚴重程度暫停、減少劑量或永久停藥。在 COLUMBUS 研究中，4% 接受 BRAFTOVI 和 MEKTOVI 治療的患者報告了葡萄膜炎，包括虹膜炎和虹膜睫狀體炎。
QT 延長： BRAFTOVI 與某些患者的劑量依賴性 QTc 間期延長有關。監測已經患有 QTc 延長或處於發生 QTc 延長顯著風險的患者，包括已知長 QT 綜合徵、臨床上顯著的心動過緩、嚴重或不受控制的心力衰竭以及服用與 QT 延長相關的其他藥物的患者。在 BRAFTOVI 給藥之前和期間糾正低鉀血症和低鎂血症。對於 QTc >500 ms，暫停、減少劑量或永久停藥。
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（COLUMBUS 研究）： 0.5% (1/192) 接受 BRAFTOVI 聯合 MEKTOVI 的患者的 QTcF 增加至 >500 ms
胚胎-胎兒毒性： BRAFTOVI 和 MEKTOVI 給孕婦服用時都會對胎兒造成傷害。BRAFTOVI 可以使激素避孕藥無效。
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（哥倫佈研究）：服用 BRAFTOVI + MEKTOVI 的患者在治療期間和最後一次給藥後至少 30 天應使用非激素避孕藥
BRAF-mt 轉移性 CRC（BEACON CRC 研究）：建議具有生殖潛力的女性在 BRAFTOVI 治療期間和最後一次給藥後 2 周內使用有效的非激素避孕藥
與 BRAFTOVI 與 MEKTOVI 一起使用時，BRAFTOVI 作為單一藥物與某些不良反應的風險增加有關。
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（COLUMBUS 研究）： 21% 接受 BRAFTOVI 作為單一藥物的患者發生 3 級或 4 級皮膚反應，而接受 BRAFTOVI 與 MEKTOVI 聯合治療的患者為 2%
如果 MEKTOVI 暫時中斷或永久停藥，請按照建議減少 BRAFTOVI 的劑量
與聯合治療相關的風險
在 BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（哥倫佈研究）中，BRAFTOVI 與 MEKTOVI 聯合使用，因此請參閱 MEKTOVI 的處方信息以了解更多風險信息
在 BRAF-mt 轉移性 CRC（BEACON CRC 研究）中，BRAFTOVI 與西妥昔單抗聯合使用，因此請參閱西妥昔單抗的處方信息以了解更多風險信息
MEKTOVI 在 BRAF-mt 轉移性黑色素瘤中與 BRAFTOVI 一起使用時的其他警告和註意事項（哥倫佈研究）
心肌病錶現為伴有症狀或無症狀射血分數降低的左心室功能障礙，已在患者中報道。應密切監測有心血管危險因素的患者。根據不良反應的嚴重程度暫停、減少劑量或永久停藥。
在開始治療前、開始治療後 1 個月，然後在治療期間每 2 至 3 個月通過超聲心動圖或多門採集 (MUGA) 掃描評估左心室射血分數 (LVEF)
患者的安全性尚未確定。基線射血分數低於 50% 或低於機構正常下限 (LLN)
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（哥倫佈研究）： 7% 的患者出現心肌病，1.6% 的患者出現 3 級左心室功能障礙。使用 BRAFTOVI 接收 MEKTOVI。首次出現左心室功能障礙（任何級別）的中位時間為 3.6 個月。87% 的患者心肌病得到解決。
靜脈血栓栓塞 (VTE)： 6% 的 BRAF-mt 轉移性黑色素瘤患者發生 VTE （COLUMBUS 研究），其中 3.1% 的患者發生肺栓塞。根據不良反應的嚴重程度暫停、減少劑量或永久停藥。
其他眼部毒性：
20% 接受 MEKTOVI 和 BRAFTOVI 治療的患者發生漿液性視網膜病變；8% 為視網膜脫離，6% 為黃斑水腫。有症狀的漿液性視網膜病變發生在 8% 的患者中，沒有失明病例。首次發生漿液性視網膜病變（所有級別）的中位時間為 1.2 個月。
視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種已知的 MEK 抑制劑類相關不良反應，可能發生在接受 MEKTOVI 和 BRAFTOVI 的患者中。在BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（哥倫佈研究）中，MEKTOVI 與 BRAFTOVI 組（n=690）中有 1 名患者出現 RVO（0.1%）。
MEKTOVI 的安全性尚未在有 RVO 病史或當前 RVO 危險因素（包括未控制的青光眼或高黏稠或高凝綜合徵病史）的患者中確定
在 24 小時內對患者報告的急性視力喪失或其他視力障礙進行眼科評估。在有記錄的 RVO 患者中永久停用 MEKTOVI
間質性肺病（ILD）： ILD，包括肺炎發生在0.3%（690名患者中的2名）接受MEKTOVI和BRAFTOVI治療的BRAF-mt轉移性黑色素瘤患者中。評估新的或進行性無法解釋的肺部症狀或可能的 ILD 的發現。根據不良反應的嚴重程度暫停、減少劑量或永久停藥。
肝毒性：當 MEKTOVI 與 BRAFTOVI 一起服用時，可能會發生肝毒性。在開始使用 MEKTOVI 之前、治療期間每月一次以及臨床指示時監測肝臟實驗室檢查。根據不良反應的嚴重程度暫停、減少劑量或永久停藥。
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（COLUMBUS 研究）：接受 MEKTOVI 和 BRAFTOVI 治療的患者肝功能實驗室檢查 3 級或 4 級升高的發生率為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）6%，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）2.6%，0.5 % 堿性磷酸酶。沒有患者出現 3 級或 4 級血清膽紅素升高
橫紋肌溶解症：當 MEKTOVI 與 BRAFTOVI 一起服用時，可能會發生橫紋肌溶解症。在開始 MEKTOVI 之前、治療期間定期監測肌酸磷酸激酶和肌酐水平，併根據臨床指示進行監測。根據不良反應的嚴重程度暫停、減少劑量或永久停藥。
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（COLUMBUS 研究）： 58% 接受 MEKTOVI 和 BRAFTOVI 治療的患者血清 CPK 實驗室值升高。據報道，0.1%（690 名患者中有 1 名）的 BRAF 突變陽性黑色素瘤接受 MEKTOVI 和 BRAFTOVI 治療時出現橫紋肌溶解症
不良反應
BRAF-mt 轉移性黑色素瘤（哥倫佈研究）
與威羅菲尼相比，接受 BRAFTOVI 和 MEKTOVI 的患者最常見的不良反應（≥ 20%，所有級別）是疲勞（43% 對 46%）、惡心（41% 對 34%）、腹瀉（36% 對 34%）、嘔吐（30% 對 16%）、腹痛（28% 對 16%）、關節痛（26% 對 46%）、肌病（23% 對 22%）、角化過度（23% 對 49%）、皮疹（22% 對 46%） 53%）、頭痛（22% vs 20%）、便秘（22% vs 6%）、視力障礙（20% vs 4%）、漿液性視網膜病變/RPED（20% vs 2%）
在 <10% 接受 BRAFTOVI 和 MEKTOVI 治療的患者中發生的其他臨床重要不良反應是面癱、胰腺炎、脂膜炎、藥物過敏和結腸炎
與威羅非尼相比，BRAFTOVI 聯合 MEKTOVI 最常見的實驗室異常（≥ 20%，所有級別）包括肌酐升高（93% vs 92%）、CPK 升高（58% vs 3.8%）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）升高（45% ） vs 34%）、貧血（36% vs 34%）、ALT 升高（29% vs 27%）、高血糖（28% vs 20%）、AST 升高（27% vs 24%）和堿性磷酸酶升高（21%對比 35%）
BRAF-mt 轉移性 CRC（BEACON CRC 研究）
與伊立替康聯合西妥昔單抗或 FOLFIRI 聯合西妥昔單抗（對照）相比，接受 BRAFTOVI 聯合西妥昔單抗治療的患者最常見的不良反應（≥25%，所有級別）是疲勞（51% 對 50%）、惡心（34% 對 41%）、腹瀉（33% 對 48%）、痤瘡樣皮炎（32% 對 43%）、腹痛（30% 對 32%）、食欲下降（27% 對 27%）、關節痛（27% 對 3%）和皮疹（ 26% 對 26%）
接受 BRAFTOVI 和西妥昔單抗聯合治療的患者中，<10% 發生的 其他臨床重要不良反應是胰腺炎
與伊立替康聯合西妥昔單抗或 FOLFIRI 聯合西妥昔單抗（對照）相比，接受 BRAFTOVI 聯合西妥昔單抗治療的患者最常見的實驗室異常（≥20%，所有級別）是貧血（34% 對 48%）和淋巴細胞減少（24% 對 35%）
與 MEKTOVI 或 Cetuximab 聯合使用時與 BRAFTOVI 的藥物相互作用
避免 BRAFTOVI 與強或中度 CYP3A4 抑制劑（包括葡萄柚汁）或 CYP3A4 誘導劑共同給藥，併謹慎使用敏感的 CYP3A4 底物。避免將 BRAFTOVI 與激素避孕藥合用。
如果無法避免與強或中度 CYP3A4 抑制劑共同給藥，則修改 BRAFTOVI 劑量。
避免將 BRAFTOVI 與已知會延長 QT/QTc 間期的藥物共同給藥。
當與 BRAFTOVI 同時使用時，可能需要減少作為 OATP1B1、OATP1B3 或 BCRP 底物的藥物的劑量。
哺乳：建議女性在使用 BRAFTOVI 治療期間和最後一次給藥後 2 周內不要母乳餵養。
不育症：建議具有生殖潛力的男性 BRAFTOVI 可能會損害生育能力。
對於 BRAF-mt 轉移性黑色素瘤，請參閱 BRAFTOVI 的完整處方信息和藥物指南以及 MEKTOVI 的完整處方信息和患者信息。請參閱 BRAFTOVI 和 MEKTOVI 的完整處方信息，了解針對不良反應的劑量調整。
對於 BRAF-mt 轉移性 CRC，請參閱 BRAFTOVI 的完整處方信息和藥物指南。請參閱 BRAFTOVI 的完整處方信息，了解針對不良反應的劑量調整。有關推薦劑量和安全信息，請參閱西妥昔單抗處方信息。
請參閱BRAFTOVI 的完整處方信息和MEKTOVI 的完整處方信息。
關於輝瑞腫瘤學
在輝瑞腫瘤科，我們致力於在我們認為可以為癌症患者的生活帶來有意義的改變的任何領域推進藥物研發。今天，我們擁有行業領先的產品組合，包括 24 種獲批的創新抗癌藥物和生物仿制藥，涵蓋 30 多種適應症，包括乳腺癌、泌尿生殖繫統癌、結直腸癌、血液癌和肺癌，以及黑色素瘤。